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Le jeu Mike Tyson's Punch-Out est un jeu de box dans lequel votre personne affronte d'autres boxeurs. La synopsie du jeu est la suivante : «Tout a commencé un jour où Little Mac et le Doc Louis se sont rencontrés par hasard. Doc est devenu l'entraîneur de Mac, lui apprenant tout ce qu'il y a à savoir sur la boxe. L'histoire de Doc et de Mac se poursuit sur un chemin apparemment sans fin, jusqu'à ce qu'un jour un champion soit né.»